Según la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), los medicamentos biotecnológicos, también denominados fármacos biotec, pueden ser proteínas recombinantes, anticuerpos monoclonales, vectores para el transporte de material genético, fragmentos de anticuerpo, ácidos nucleicos, oligonucleótidos antisentido, vacunas, etc. que comparten la característica de ser productos medicinales obtenidos a partir de técnicas de biotecnologia (r-DNA, expresión génica controlada, métodos basados en anticuerpos, etc.).

Cerca de un 20% de los fármacos de tipo innovador introducidos actualmente al mercado son ya obtenidos por técnicas de biotecnologia, aunque si se tienen en cuenta los fármacos que se encuentran en fase de desarrollo, los biotec pueden representar el 50% de los fármacos en fase de investigación clínica.

A diferencia de los fármacos de síntesis química tradicional, las moléculas biotec suelen ser proteínas de alto peso molecular, con un tamaño de hasta 1000 veces el de las moléculas de síntesis química. La actividad biológica de estas moléculas estará condicionada en gran medida por su estructura, por el grado y el patrón de glicosilación en el caso que se trate de una glicoproteína, y el perfil de isoformas del producto final.
Los fármacos biotec se obtienen a partir de procesos de producción que pueden durar meses y que comprenden varias etapas complejas. Éstas van desde la definición de la secuencia de DNA que codifica la proteína deseada, pasando por el desarrollo del banco de células en el cual se producirá la expresión de esta secuencia para obtener la proteína recombinante que posteriormente será purificada y analizada adecuadamente. La complejidad de este proceso convierte a la molécula final en un producto totalmente dependiente de cada una de las etapas del proceso de fabricación, de manera que pequeños cambios (en los excipientes, uso de nuevos bancos de células etc.) podrían comportar alteraciones clínicamente significativas en términos de seguridad y eficacia del producto final. Es por este motivo, que se dice en biotecnología que “el proceso es el producto”, en referencia a la total dependencia que los biotec tienen de cada uno de los detalles de su proceso de manufactura.

La característica diferencial fundamental entre las moléculas de síntesis química y aquellas obtenidas por biotecnologia es el riesgo de inmunogencidad inherente a éstas últimas y es que al tratarse de moléculas biológicamente activas derivadas de células vivas, tienen el potencial de activar la respuesta inmunitaria y de desarrollar immunogenicidad, con las posibles consecuencias clínicas que se pueden derivar de este hecho.

Se definen como aquellos productos medicinales de origen biotecnológico similares a otros fármacos innovadores, la patente de los cuales he expirado, producidos por un fabricante diferente, en nuevas líneas celulares, nuevos procesos y nuevos métodos analíticos. Se trata así, de medicamentos similares pero no exactamente idénticos, a los productos de referencia que hasta hace poco se les nombraba también con el término biogenéricos, por analogía a los fármacos de síntesis tradicional.

Uno de los problemas que surgen cuando se compara un biosimilar con el innovador de referencia es cómo determinar la biosimilitud. Se dispone de testos in vitro que permiten evaluar aspectos estructurales, características de immunoreactividad, etc. pero que no reproducen la actividad biológica in vivo del biosimilar. A la vez, la actividad biológica in vivo es difícil de establecer con modelos animales ya que no ofrecen información extrapolable que permita predecir la actividad del biosimilar en humanos.

La única manera de demostrar similitud entre el innovador y el biosimilar en el desarrollo, es a través de ensayos clínicos comparativos. A pesar de esto, su insuficiente potencia para detectar complicaciones iatrogénicas poco frecuentes, convierte la exigencia de la realización de farmacovigilancia activa, en un requisito indispensable en la autorización y posterior comercialización de todos los biosimilares.

El desarrollo de los medicamentos biosimilares comprende un proceso mucho más complejo que en el caso de los medicamentos genéricos tradicionales, lo que se traduce en unos costes de obtención muy superiores a los de los fármacos de síntesis química, tanto en términos de tiempo como de dinero. De acuerdo con la legislación europea, los medicamentos biosimilares se obtienen a través de procesos de desarrollo y fabricación de calidad contrastada, y similares a los de los productos biotecnológicos originales, la comparabilidad con el fármaco de referencia, la eficacia y la seguridad a largo plazo de los biosimilares estará asegurada tanto por los estudios preclínicos exigidos, así como por la obligación de realizar estudios post-comercialización con este nuevo grupo de fármacos.

Los primeros biosimilares autorizados por el Comité para Medicamentos de Uso Humano (CMP) de la EMEA en abril de 2006 fueron dos medicamentos con hormona del crecimiento recombinante (Omnitrope® i Valtropin®, los innovadores de referencia de los cuales son Genotropin® i Humatrope®), seguidos de tres biosimilares de EPOa autorizados en agosto del 2007 (Abseamed®, Binocrit®, Epoetin alfa Hexal®) que tienen como biotecnológico de referencia a Eprex®, y dos biosimilares d’EPO zeta. Recientemente se han aprobado cuatro biosimilares de filgrastim.

Tabla de los Biosimilares autorizados por la EMEA.

La EMEA exige dos partes bien diferenciadas: la primera, que hace referencia a exigencias de tipo general, aplicables a todos los biosimilares; y la segunda, que recoge requisitos más específicos, de aplicación a cada biosimilar concreto en desarrollo.

En el primer grupo de requisitos legales de aplicación general se engloban aspectos de calidad en los procesos de obtención/fabricación del biosimilar, así como aspectos clínicos y no clínicos referentes a su obtención. Por otra parte, en relación con las exigencias más específicas que constituyen el segundo cuerpo de la guía, la CMP ha publicado cuatro anexos con requisitos específicos sobre desarrollo, fabricación y autorización de biosimilares de insulina recombinante, de hormona de crecimiento recombinante, de factores de crecimiento de colonias de granulositos y de rEPO.

Éste es un aspecto que actualmente genera cierta controversia. Se acepta que se deben establecer sistemas adecuados que permitan asegurar la trazabilidad de los biosimilares un vez estos lleguen al mercado. Actualmente se utiliza el mismo sistema de identificación que en el caso de los genéricos de síntesis química, de manera que se asigna el mismo nombre de identificación (INN, international nopropietary name) a medicamentos biosimilares diferentes desarrollados a partir de un mismo producto innovador de referencia. Algunas opiniones consideran que este sistema de nomenclatura puede dificultar la correcta identificación de cada producto biosimilar en el momento en que salga al mercado, aspecto clave en las funciones de farmacovigilancia. Para intentar paliar este problema, algunos expertos creen que se debería incluir a l’INN algún identificador diferencial entre biosimilares. Otras fuentes consideran que la trazabilidad no se pierde aunque diversos biosimilares tengan el mismo INN, ya que cada biosimilar tienen un nombre comercial registrado diferente.

En nuestro entorno los medicamentos biotecnológicos son en su mayoría medicamentos clasificados como de uso hospitalario, y por lo tanto, es en este ámbito donde mayoritariamente se situará el debate sobre la selección y la utilización de biosimilares. Diversos elementos como la disminución de costes, las políticas institucionales favorecedoras de su implantación, los programes de gestión de riesgos, etc., en una primera etapa serán aspectos a evaluar por parte de las Comisiones Farmacoterapéuticas de los hospitales. Aún así, después de un cierto tiempo, una vez normalizada su utilización, es probable que se pase a una etapa en que los biosimilares/biotecnológicos se puedan considerar (con los matices adecuados) equivalentes terapéuticos en todos sus efectos. Por otra parte, desde los Servicios de Farmacia se deberán asegurar los procesos de trazabilidad mientras los INN sean los mismos que los de los biotecnológicos de referencia.

El impacto de los biosimilares en el ámbito de la Atención Primaria será más limitado, como mínimo en una primera etapa, ya que la mayoría de ellos serán de uso hospitalario. Además, se debe recordar que, a diferencia de los medicamentos genéricos, los biosimilares, de acuerdo con el marco legal actual, se definen como medicamentos no intercambiables en el proceso de dispensación.

A un nivel más global, la aparición de los biosimilares tendrá sin duda un efecto beneficioso en aquellos países con economías débiles o emergentes, ya que su coste inferior permitirá tener acceso a los productos biotecnológicos a capas más amplias de la población, a la vez que, paradójicamente, en aquellos países denominados del primer mundo pero con una sanidad eminentemente privada, el menor coste de adquisición también permitirá que más población tenga acceso a estas terapias.

Pueden encontrar más información en el "Butlletí d'Informació Terapèutica BIT-8-2008".

· Committee for medicinal products for human use. Guideline on similar biological medicinal products. CHMP/437/04 2005.

· Krämer I. Pharmacy and pharmacology of biosimilars. J Endocrinol Invest. 2008;31(5):479-88.

· Perayre M, Leiva E, Jodar RJ. Biotecnológicos y biosimilares: el proceso es el producto. Aten Farm 2007; 9 (6) : 358-64.

· Roger SD, Goldsmith D. Biosimilars: it's not as simple as cost alone. J Clin Pharm Ther 2008;33:459-64.

· Gottlieb S. Biosimilars: policy, clinical, and regulatory considerations. Am J Health Syst Pharm. 2008;65(14 Suppl 6):S2-8.

· Wenzel RG. Current legal, regulatory, and scientific implications of biosimilars. Introduction. Am J Health Syst Pharm 2008;65(14 Suppl 6):S1.

· Schellekens H Recombinant human erythropoietins, biosimilars and immunogenicity. J Nephrol. 2008 Jul-Aug;21(4):497-502.

· Johnson PE. Implications of biosimilars for the future. Am J Health Syst Pharm 2008; 65 (14 Suppl 6):S16-22.

· EMEA/CHMP/42832/05. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substances: Non clinical and Clinical issues (CHMP adopted Feb 2006).

· EMEA/CHMP/BWP/49348/05. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substances:Quality issues (CHMP adopted Feb 2006).

· EMEA/CHMP/32775/05. Annex Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substances: Non clinical and Clinical issues–Guidances on similar medicinal products containing recombinant Human Insulin (CHMP adopted Feb 2006).

· EMEA/CHMP/94526/05. Annex Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substances: Non clinical and Clinical issues–Guidances on similar medicinal products containing recombinant Erythropoietins (CHMP adopted March 2006).

· EMEA/CHMP/94528/05. Annex Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substances: Non clinical and Clinical issues–Guidances on similar medicinal products containing Somatropin (CHMP adopted Feb 2006).

· EMEA/CHMP/31329/05. Annex Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substances: Non clinical and Clinical issues–Guidances on similar medicinal products containing recombinant Granulocyte-Colony Stimulating Factor (CHMP adopted Feb 2006).

· BOE nº239:17420 Orden SCO/2874/2007, 28 Septiembre. Ministerio de Sanidad y Consumo.