Aquest document pretén donar resposta als aspectes clínics següents:

• Què és la malaltia tromboembòlica venosa (MTEV)?
• Quins pacients poden desenvolupar la MTEV?
  
• Quins són els factors de risc de presentar MTEV?
  
• Com es pot prevenir la MTEV?
  
• Quins són el mètodes mecànics i quan cal utilitzar-los?
  
• Quines són les mesures farmacològiques i quan cal utilitzar-les?
  
• Quines són les precaucions generals per als mètodes farmacològics ?
  
• Quines són les recomanacions de tromboprofilaxi per als diferents grups de pacients?
  
• Com es pot millorar la implementació de la tromboprofilaxi?
  
• Què ha de conèixer el pacient?

La malaltia tromboembòlica venosa (MTEV) inclou la trombosi venosa profunda (TVP) i el tromboembolisme pulmonar (TEP). La MTEV és relativament freqüent en pacients hospitalitzats, tant mèdics com quirúrgics, i també en pacients que han estat recentment donats d’alta.[1] La MTEV és una causa important de morbiditat i de mortalitat hospitalària [2,3] , i un important problema de salut pública en afectar milions de persones al món.[4] Les dades epidemiològiques de MTEV mostren una incidència anual de prop d’1 cas per 1.000 persones fins al 0,5% en les de més de 80 anys.[5] Els pacients amb MTEV tenen més risc de tenir un nou episodi de TVP i/o TEP. Una altra complicació freqüent és el desenvolupament de la síndrome postflebítica, que es pot presentar en un 30% dels pacients que tenen TVP.[6]
D’altra banda, el diagnòstic del TEP és difícil, perquè només un 20% dels pacients presenta símptomes més o menys específics, i perquè, en cas de sospita clínica, les proves diagnòstiques poden donar resultats negatius.[7] A més a més, es coneix que dels malalts ingressats amb TEP, en moren un 30% si no es diagnostiquen i tracten, i un 8% quan es diagnostica i es fa un tractament adient.
L’aplicació de mesures profilàctiques disminueix la morbiditat i la mortalitat associades a la MTEV. Així, les dades mostren que la tromboprofilaxi farmacològica pot reduir la incidència de MTEV en un 60-65%.[8] Per tot això, és necessari tant la seva prevenció com un maneig ordenat de les tècniques per arribar al diagnòstic i, arribat el punt, fer un tractament prou eficaç, però amb el menor risc.

La MTEV és un greu problema sanitari que afecta aproximadament una de cada 1.000 persones i fins a 0,5% en les de més de 80 anys.[9] Estudis observacionals han mostrat que el risc absolut de TVP és del 10-20% en pacients mèdics, i del 40-80% en pacients sotmesos a cirurgia ortopèdica de maluc i genoll i politraumatitzats que no han rebut cap tractament.[10] Dades recents a Espanya mostren una incidència de MTEV de 103 casos per cada 100.000 habitants/any.[11]
El risc de MTEV de cada pacient depèn dels seus factors individuals (hereditaris i adquirits) i del risc associat a la seva malaltia, procediment quirúrgic o altres causes de mobilitat reduïda, com ara politraumatitzats, embaràs o puerperi, viatges de llarga durada...
Per tal de facilitar la decisió sobre l’aplicació de la profilaxi, els pacients es poden classificar en diferents categories segons el risc de MTEV.

Taula 1: categories segons el risc de MTEV.

S’han identificat diferents factors que incrementen el risc de MTEV. Els factors de risc coneguts de TVP es relacionen generalment amb algun dels components de la tríada de Virchow (estasi, dany vascular i hipercoagulabilitat).[12,13]

Els factors descrits més importants són (en ordre alfabètic):[14] antecedent de trombosi venosa profunda o de tromboembolisme pulmonar, catèter venós central, certes malalties mèdiques (insuficiència cardíaca, malaltia pulmonar obstructiva crònica, sèpsia, malalts en estat crític, síndrome nefròtica, malaltia inflamatòria intestinal, paraproteïnèmia, policitèmia i altres síndromes mieloproliferatives), intervenció quirúrgica de durada superior a 30 minuts, cremades extenses, edat avançada, embaràs i puerperi, fàrmacs estimulants de l’eritropoesi, compressió venosa, neoplàsies i/o tractament antineoplàstic, obesitat, paràlisi d’extremitats inferiors, tabaquisme, tractament amb estrògens o tractament hormonal substitutiu, tractament amb moduladors selectius dels receptors d’estrògens, traumatisme major i trombofília [dèficit d’antitrombina, proteïna C o proteïna S, resistència a la proteïna C activada, hiperhomocistinèmia, mutació del factor V Leyden, mutació del gen de la protrombina, presència d’anticòs antifosfolipídic (anticòs anticardiolipina i/o anticoagulant lúpic) i disfibrinogenèmia].

El grau de risc de cadascun d’aquests factors és variable, és a dir, hi ha factors de risc menor (obesitat, tabaquisme...) i altres més importants (neoplàsia, antecedents de MTEV, alteracions de la coagulació...).

Per altra banda, els factors de risc de la MTEV s’agrupen en els factors de risc individual del pacient (edat, embaràs i puerperi, neoplàsia activa, MTEV prèvia, venes varicoses, obesitat, immobilitat prolongada, tractament amb estrògens o moduladors selectius dels receptors d’estrògens, trombofília); el risc relacionat amb una malaltia mèdica aguda (infecció respiratòria aguda o crònica greu, insuficiència cardíaca, infart de miocardi, accident cerebrovascular amb immobilitat, malaltia inflamatòria intestinal, certs tractaments quimioteràpics), i el risc relacionat amb un procediment quirúrgic o traumàtic (tots els procediments quirúrgics, especialment cirurgia abdominal, pèlvica, toràcica o ortopèdica i sobretot en cirurgia per càncer i traumatismes).

Alguns autors[15] proposen classificar els factors de risc en tres grups segons el seu valor d’oportunitat relativa (OR).

Factors de risc amb valor d’OR >10:

Fractura (maluc o fèmur)
Artroplàstia de maluc o genoll
Cirurgia major
Traumatisme major
Lesió medul•lar aguda

Factors de risc amb valor d’OR 2-9:

Cirurgia artroscòpica de genoll
Catèter venós central
Tractament amb citostàtics
Insuficiència cardíaca o malaltia pulmonar obstructiva crònica
Tractament hormonal substitutiu
Neoplàsies
Tractament amb estrògens
Accident vascular cerebral
Puerperi
Antecedent de trombosi venosa profunda o tromboembolisme pulmonar
Trombofília

Factors de risc amb valor d’OR <2:

Immobilització >3 dies
Edat avançada
Cirurgia laparoscòpica
Obesitat (IMC> 30)
Embaràs
Insuficiència venosa

Amb freqüència, els pacients hospitalitzats tenen dos o més factors de risc que de forma acumulativa poden fer augmentar el risc de MTEV. Per aquest motiu, s’han desenvolupat models d’avaluació de risc individualitzat de MTEV mitjançant una estratificació i ponderació dels diferents factors de risc i una posterior quantificació del risc individual de cada pacient, amb la finalitat d’identificar els pacients als quals caldria recomanar l’ús de mesures de tromboprofilaxi. No obstant això, els models d’avaluació ponderada i quantificació del risc individual no sempre han estat correctament validats i la seva aplicació a la pràctica clínica és complexa i difícil. Una altra aproximació a la pràctica clínica consisteix a avaluar el risc de MTEV que té cada pacient, segons la seva inclusió dins d’un grup específic per al qual s’ha demostrat un augment del risc de MTEV. La guia americana de l’American College of Chest Physicians (The seventh ACCP Conference on Antitrombotic and Thrombolytic Therapy) utilitza aquesta segona estratègia, però només es preveu per als pacients quirúrgics.[10]

Amb relació als pacients mèdics, no es disposa d’un model consensuat i validat sobre l’avaluació i estratificació del risc com en els pacients quirúrgics. La SADEMI (Societat Andalusa de Medicina Interna), en col•laboració amb diferents societats científiques, ha elaborat la guia espanyola PRETEMED[16] per tal de ponderar cada factor de risc i establir-ne una puntuació total a fi de recomanar la mesura profilàctica més adient. Així, per als factors de risc següents s’estima un:

- Pes ajustat d’1 per embaràs/puerperi, viatges en avió de més de 6 hores, diabetis mellitus, hiperhomocistinèmia, infecció per VIH, paràlisi d’extremitats inferiors (EI), trombosi venosa superficial prèvia, anticonceptius hormonals, antidepressius, antipsicòtics, inhibidors de l’aromatasa, tamoxifèn/raloxifè, teràpia hormonal substitutiva, catèter venós central, edat >60 anys, obesitat (IMC >28) i tabaquisme (>35 cigarrets diaris).

- Pes ajustat de 2 per malaltia inflamatòria intestinal activa, infecció aguda greu, insuficiència cardíaca classe III, neoplàsia, síndrome nefròtica, trombofília, TVP prèvia, vasculitis, quimioteràpia, allitament (>4 dies).

- Pes ajustat de 3 per accident vascular cerebral agut amb paràlisi d’EI, MPOC amb descompensació greu, infart agut de miocardi (IAM), insuficiència cardíaca de classe IV, mieloma amb quimioteràpia (amb talidomida), traumatisme d’EI sense cirurgia.

Després de la valoració i puntuació total del risc de MTEV del pacient, si la puntuació total és d’1-3 es recomana considerar l’ús de mesures generals i mètodes mecànics; si la puntuació és de 4 se suggereix profilaxi amb heparines de baix pes molecular (HBPM) i si la puntuació és >4 es recomana profilaxi amb HBPM.

Els factors de risc de la MTEV s’agrupen en:

• factors de risc individual del pacient,

• factors de risc relacionats amb una malaltia mèdica aguda i
  

• factors de risc relacionats amb un procediment quirúrgic o traumàtic.

Els mètodes mecànics de profilaxi pretenen prevenir o disminuir l’estasi circulatori i augmentar el flux venós en les extremitats inferiors sense risc de sagnat. En general, són menys eficaços que els tractaments farmacològics.[18] En una revisió sistemàtica els mètodes mecànics van reduir en prop de dos terços el risc de TVP quan s’utilitzaven en monoteràpia, i fins a un 50% addicional quan s’afegien als mètodes farmacològics. Les contraindicacions més importants inclouen: edema massiu, edema pulmonar, arteriopatia perifèrica greu, neuropatia perifèrica greu, deformitat important de l’extremitat i dermatitis.

Les mitges elàstiques de compressió gradual (MECG) són útils en els pacients de baix risc. En els de risc moderat i d’alt risc es poden associar a profilaxi farmacològica. Els resultats d’una revisió Cochrane mostren que les MCG van reduir la incidència de TVP en pacients mèdics i quirúrgics, tant si s’utilitzaven soles com associades a altres mètodes de profilaxi.[19] Per fer profilaxi de la MTEV és aconsellable l’ús de mitges de compressió de la classe II (pressió al turmell 23-32 mm/Hg). Al mercat hi ha mitges d’aquest tipus fins a sota del genoll i fins a l’engonal. En els pocs estudis disponibles, no hi ha proves clares d’un major efecte beneficiós de les mitges per sobre del genoll en relació amb les de per sota del genoll. De tota manera, hi ha certa preferència per les mitges per sobre del genoll.
S’han d’adoptar les precaucions següents:

• Seleccionar la mida adequada de la mitja.
• Posar-la de forma correcta amb un bon alineament. És aconsellable ensenyar el malalt a col•locar les mitges de forma correcta.
• Retirar la mitja cada dia durant almenys 30 minuts.
• Vigilar de manera periòdica la circumferència de l’extremitat.

La compressió pneumàtica intermitent (CPI) és una mesura profilàctica eficaç en els pacients de risc moderat o elevat. Té l’avantatge que no augmenta el risc de sagnat. Pot ser d’elecció en pacients de risc moderat amb contraindicacions per als anticoagulants (ictus hemorràgic, cirurgia intracranial, cirurgia oftalmològica o qualsevol tipus de cirurgia en què sigui previsible un sagnat excessiu). En una metaanàlisi, els sistemes de CPI van reduir la incidència de TVP en comparació de placebo i de MECG soles.[20] No obstant això, manquen dades comparatives entre les MECG i la CPI.[21]

Pel que fa a la mobilització passiva, no es disposa d’estudis que en confirmin l’eficàcia, però es podria considerar com a mesura coadjuvant o alternativa.

Els mètodes mecànics de profilaxi es recomanen en els pacients amb alt risc hemorràgic, o bé com a complement de la profilaxi amb anticoagulants.
S’aconsella garantir un ús adequat i un compliment òptim del dispositiu mecànic.

Múltiples assaigs clínics han mostrat l’eficàcia i la seguretat dels mètodes farmacològics en la prevenció de la MTEV.
Actualment disposem d’heparines, fondaparinux, hirudines, anticoagulants orals antivitamina K i nous anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban).

Heparines
Actualment es disposa de cinc HBPM comercialitzades a Espanya: bemiparina, dalteparina, enoxaparina, nadroparina i tinzaparina. Es diferencien entre elles pel mètode de fraccionament i el pes molecular, però aquestes diferències d’activitat biològica i farmacocinètica són poc rellevants. En general, les HBPM es consideren terapèuticament equivalents, però cadascuna s’ha d’utilitzar en les dosis recomanades en cada indicació (vegeu la taula 2 del Butlletí d'Informació Terapèutica). A més a més, les diferents guies de pràctica clínica no estableixen diferències per a les distintes HBPM i solament en recomanen la utilització o no per a cada indicació com es veu en la taula comparativa per a les diferents guies de pràctica clínica.

Les heparines són mescles de polisacàrids de diferents pesos moleculars i s’obtenen dels òrgans i teixits animals. L’efecte anticoagulant de les heparines s’assoleix mitjançant la unió a l’antitrombina, un inhibidor fisiològic de la coagulació que inactiva la trombina (IIa), el factor X i altres factors de la coagulació.

Hi ha dos grans tipus d’heparines, les no fraccionades (HNF) i les fraccionades o heparines de baix pes molecular (HBPM), que s’obtenen a partir de la fragmentació de les HNF. Les característiques farmacològiques fonamentals que diferencien les HBPM de les HNF són la major capacitat d’inhibició del factor X (unes quatre vegades superior), la unió més dèbil a les proteïnes plasmàtiques, la semivida d’eliminació més prolongada (de 2 a 4 hores) i la major biodisponibilitat per via subcutània (superior al 90%). Com a conseqüència, l’efecte antitrombòtic de les HBPM és més prolongat i amb menys variacions individuals que el de les HNF.

Els efectes adversos més freqüents són les hemorràgies i les trombopènies. Totes les heparines poden induir trombopènia, que pot aparèixer d’1 a 20 dies després de l’inici de l’administració.[22] La trombopènia de tipus I generalment és moderada i autolimitada, i no és necessari suspendre la profilaxi, però ocasionalment és greu (trombopènia de tipus II), s’associa a trombosi i obliga a interrompre’n l’administració. Ocasionalment poden aparèixer reaccions en el lloc de l’aplicació (eritema, equimosi, hematoma, necrosi cutània o subcutània) i altres alteracions al•lèrgiques (febre, pruïja, urticària, rinitis, broncospasme i reaccions anafilàctiques). Les heparines excepcionalment poden provocar osteoporosi en tractaments prolongats (>3 mesos).

A l’hora d’administrar les HBPM cal anar amb precaució davant d’insuficiència renal, insuficiència hepàtica greu, hipertensió arterial no controlada, retinopatia hipertensiva o diabètica, pacients amb catèters epidurals o espinals per anestèsia/analgèsia, i pacients tractats amb fàrmacs que actuen sobre l’hemostàsia (àcid acetilsalicílic i altres antiagregants plaquetaris, antiinflamatoris no esteroïdals (AINE), anticoagulants orals i trombolítics). Quan s’apliquen tècniques anestèsiques regionals neuroaxials és necessari respectar un interval segur entre l’administració de la HBPM i la inserció del catèter i viceversa, a causa del risc d’aparició d’hematomes epidurals. Tot i que és una complicació rara, pot produir paràlisi permanent.

Per establir la dosi, cal considerar la funció renal, l’edat, el pes (baix pes i obesitat) i especialment el risc d’hemorràgia. En general, no és necessari el monitoratge de l’efecte anticoagulant (activitat anti-Xa) amb dosi baixa de HBPM (dosi per a la profilaxi).

La durada de la profilaxi varia segons el risc dels pacients i generalment coincideix amb la durada del risc tromboembòlic venós, segons l’estimació del metge. Actualment, es recomana continuar la tromboprofilaxi amb HBPM fins als 28-35 dies després de la cirurgia en pacients postoperats de cirurgia ortopèdica de maluc (artroplàstia i fractura) i de genoll, així com en pacients sotmesos a cirurgia general d’alt risc (neoplàsia, etc.).

En pacients d’altres cirurgies i pacients mèdics, la durada de la profilaxi ha de ser mentre persisteixi el risc tromboembòlic, que en general és de 7 a 10 dies. Un estudi recent (EXCLAIM) proposa la continuació de la tromboprofilaxi després de donar l’alta al pacient en alguns subgrups de pacients mèdics, com ara els de més de 75 anys, les dones i els pacients amb allitament total.[23]

Les contraindicacions de les HBPM són: al•lèrgia a l’heparina, trombopènia o trombosi induïda per heparines, hemorràgies actives o situacions d’alt risc d’hemorràgia, endocarditis bacteriana aguda, lesions orgàniques susceptibles de sagnar, com ara: úlcera gastroduodenal activa, cirurgia ocular, traumatismes, cirurgia de sistema nerviós central i discràsies hemàtiques i hemofília. En dones embarassades les heparines són segures i es consideren d’elecció. Durant la lactància, les heparines no estan contraindicades.

Les heparines són els fàrmacs d’elecció en la profilaxi de la MTEV. Es disposa d’un elevat nombre de proves que avalen l’eficàcia i la seguretat de les heparines (HBPM i HNF) en la prevenció de la MTEV, tant dels pacients quirúrgics com dels pacients mèdics amb factors de risc. En general, les proves actuals indiquen que en la prevenció de la MTEV l’eficàcia de les HBPM és similar o lleugerament superior a la de les HNF, i que la freqüència de complicacions hemorràgiques també és similar.

La tromboprofilaxi amb HBPM redueix el risc de MTEV i la mortalitat per TEP, i actualment es considera d’elecció, segons les principals guies de pràctica clínica.


Fondaparinux
El fondaparinux és un pentasacàrid sulfatat que s’uneix a l’antitrombina III, potencia l’activitat neutralitzant del factor Xa (inhibidor indirecte del factor Xa), inhibeix el pas de protrombina a trombina i, en conseqüència, l’efecte coagulant. No té efectes directes sobre la trombina (factor IIa) ni sobre l’agregació plaquetària.

En la profilaxi de la MTEV, les indicacions autoritzades de fondaparinux són la prevenció d’esdeveniments tromboembòlics venosos en pacients sotmesos a cirurgia ortopèdica de les extremitats inferiors (fractura i pròtesi de maluc, cirurgia major de genoll), cirurgia abdominal en pacients de risc elevat (cirurgia abdominal neoplàstica) i en pacients no quirúrgics d’alt risc immobilitzats, com ara pacients amb insuficiència cardíaca i/o alteracions respiratòries agudes i/o alteracions inflamatòries o infeccioses agudes.

S’administra per via subcutània una cop al dia, s’elimina inalterat per via renal i la semivida d’eliminació és de 17 a 21 hores. La dosi recomanada per a la prevenció de la MTEV és de 2,5 mg al dia administrada sis hores després de la intervenció quirúrgica (IQ) en els pacients quirúrgics. La durada de la profilaxi generalment coincideix amb la durada del risc tromboembòlic venós, segons l’estimació del metge o metgessa, normalment fins a la deambulació del pacient i com a mínim entre 5 i 9 dies després de la intervenció. Actualment, es recomana continuar la tromboprofilaxi amb fondaparinux 24 dies addicionals en pacients postoperats de cirurgia per fractura de maluc. En pacients no quirúrgics immobilitzats s’ha estudiat una durada del tractament d’entre 6-14 dies.

Cal reduir la dosi en pacients amb insuficiència renal. Si la depuració de creatinina (CrCl) és de 20-50 mL/min la dosi recomanada és d’1,5 mg al dia i n’està contraindicat l’ús si la CrCl <20 mL/min. No és necessari ajustar la dosi si la CrCl és >50 mL/min. Es recomana especial precaució en els pacients d’edat avançada i en els de baix pes (menys de 50 kg).

Es recomana precaució, en general, en els pacients amb risc elevat d’hemorràgia com ara els pacients amb insuficiència renal (major exposició al fàrmac), insuficiència hepàtica greu, plaquetes <50.000/mm3), pacients amb catèters epidurals o espinals per anestèsia/analgèsia, lesions orgàniques susceptibles de sagnar, com ara: hemorràgia intracranial recent, cirurgia cerebral, raquídia o oftalmològica recent i pacients tractats amb fàrmacs que actuen sobre l’hemostàsia (àcid acetilsalicílic i altres antiagregants plaquetaris, antiinflamatoris no esteroïdals (AINE), anticoagulants orals i trombolítics).

Les contraindicacions del fondaparinux són: al•lèrgia al medicament, hemorràgies actives, endocarditis bacteriana aguda i insuficiència renal greu amb depuració de creatinina inferior a 20 mL/min.

Els efectes adversos més freqüents són els hemorràgics de diversa localització. En cas de sobredosi, la protamina no és útil i s’ha d’emprar el factor VII activat com a antídot.

En quatre assaigs clínics el fondaparinux (2,5 mg al dia amb inici 4-8 h després de la IQ) es va comparar amb l’enoxaparina en cirurgia per fractura de maluc (PENTHIFRA; 40 mg d’enoxaparina cada 24 hores amb inici 12 hores abans de la IQ), en cirurgia de genoll (SCOPE; 30 mg d’enoxaparina cada 12 hores amb inici 12-24 hores després de la IQ) i en cirurgia per pròtesi de maluc [EPHESUS (40 mg d’enoxaparina cada 24 hores amb inici 12 hores abans de la IQ); PENTATHALON (30 mg d’enoxaparina cada 12 hores amb inici 12-24 hores després de la IQ)]. La metaanàlisi[24] dels quatre assaigs clínics conclou que l’ús de fondaparinux, en comparació amb enoxaparina, es va associar amb una reducció del risc de MTEV subclínica, però no en MTEV clínica ni en el TEP. La variable d’eficàcia va ser poc rellevant ja que la majoria de les TVP detectades per flebografia es resolen espontàniament sense que tinguin repercussió clínica. També es va demostrar un augment del risc més gran de sagnat, encara que no es van produir diferències significatives entre els dos grups en la incidència de sagnat clínicament rellevant. Els autors recomanen que als pacients de pes inferior a 50 kg, als que tenen CrCl <30 mL/min i als pacients amb elevat risc hemorràgic i recompte de plaquetes <100.000/mm3 no se’ls hauria d’administrar fondaparinux.

Hirudines
Les hirudines produeixen un efecte anticoagulant potent, com a conseqüència del bloqueig de l’activitat trombogènica de la trombina, mitjançant la formació d’un complex de caràcter no covalent. A diferència de l’heparina, dóna lloc a una inhibició directa de totes les accions de la trombina, tant de la lliure com de la lligada al coàgul, i la seva acció és independent de l’antitrombina III.

De les hirudines, la desirudina és l’única que té aprovada la indicació de profilaxi en cirurgia ortopèdica de genoll i maluc. La pauta recomanada es de 15 mg, dues vegades al dia, per via subcutània i fins a un màxim de 12 dies. En cas d’IR lleu o moderada cal reduir la dosi i ajustar-la segons el TTPA. Si la ClCr és <30 mL/min es recomana suspendre’n l’administració.

Tot i que en alguns estudis la desirudina ha mostrat una eficàcia similar a l’enoxaparina o a l’heparina no fraccionada, actualment les heparines de baix pes molecular es consideren d’elecció per a la prevenció de la malaltia tromboembòlica venosa en pacients sotmesos a artroplàstia programada de maluc i de genoll. [25] A més, la durada màxima aprovada de 12 dies en limita la utilització clínica atès que les guies de pràctica clínica recomanen una durada del tractament de 28-35 dies per a l’artroplàstia de maluc i de genoll.

Les reaccions adverses més freqüents de les hirudines són les hemorràgies de diversa gravetat i localització. Les hirudines també poden causar reaccions al•lèrgiques, com anafilaxi i xoc. S’han notificat reaccions anafilàctiques mortals en pacients reexposats al tractament amb hirudines (lepirudina i desirudina).

Les hirudines estan contraindicades en pacients amb hipersensibilitat coneguda a alguna hirudina i en cas d’hemorràgia activa. No es recomana en l’embaràs, lactància i menors de 18 anys. S’aconsella precaució en situacions d’augment del risc d’hemorràgia (biòpsia, cirurgia major recent, úlcera pèptica activa, etc.). Actualment no es disposa d’antídot per a aquests fàrmacs.

Anticoagulants antivitamina K
Els anticoagulants antagonistes de la vitamina K (AVK) actuen impedint la carboxilació dels factors de la coagulació dependents de la vitamina K en els microsomes hepàtics. S’administren per via oral i al mercat espanyol es comercialitzen l’acenocumarol i la warfarina, que es diferencien en la durada de l’efecte anticoagulant. La semivida d’eliminació de l’acenocumarol és de 5 a 10 hores, l’efecte màxim ocorre en un període de 36 a 48 hores després de l’administració i la durada de l’efecte es manté durant un període similar. La warfarina té una semivida d’eliminació de 40 a 54 hores, l’efecte màxim s’assoleix en un període de 48 a 72 hores després de l’administració i la durada de l’efecte es manté durant 4 o 5 dies.

Els AVK són eficaços en la prevenció de la MTEV però, atès el seu marge terapèutic molt estret, la gran variabilitat individual en l’efecte i el risc d’interaccions amb altres medicaments, no es recomanen com a fàrmacs de primera línia en la profilaxi de la MTEV. Cal considerar-ne l’ús en pacients amb al•lèrgia o hipersensibilitat a les heparines i són d’elecció en la síndrome antifosfolipídica.

La dosificació és variable en cada pacient. La supervisió individualitzada de la dosi es fa segons el temps de protrombina expressat en l’índex internacional normalitzat (INR).

Els AVK estan contraindicats en les dones embarassades pel risc de malformacions, en els pacients amb diàtesis hemorràgiques, hemorràgies greus, traumatismes o cirurgia recent ocular o del sistema nerviós central i pacients amb dificultat per fer un correcte compliment de la medicació. Cal evitar l’ús en hipertensió arterial greu no controlada, retinopatia hemorràgica, trombocitopènia, insuficiència renal greu, insuficiència hepàtica greu o història prèvia d’hemorràgia digestiva o úlcera pèptica activa.

Els AVK poden tenir interaccions amb molts altres fàrmacs.

Els efectes adversos més freqüents són les hemorràgies de diferents localitzacions i diferent gravetat segons la intensitat de la teràpia, l’edat i les malalties de base dels pacients. Altres efectes menys freqüents són les alteracions digestives, dermatitis, urticària, alopècia, febre, leucopènia, agranulocitosi, augment de transaminases i excepcionalment vasculitis cutània.


Nous anticoagulants orals

Dabigatran
El dabigatran és un inhibidor directe i reversible de la trombina. El dabigatran etexilat és un profàrmac que és metabolitzat al seu metabòlit actiu, dabigatran, després de la seva administració oral. S’administren 110 mg d’1 a 4 h després de la cirurgia, y després 220 mg al dia fins a 35 dies en pacients sotmesos a artroplàstia de maluc i fins a 10 dies en pacients sotmesos a artroplàstia de genoll. En pacients de més de 75 anys, amb insuficiència renal (IR) moderada o els tractats amb amiodarona, es recomana 75 mg després de la cirurgia i després 150 mg al dia. És excretat sobretot en l’orina com a dabigatran; està contraindicat en cas d’IR greu (depuració de creatinina <30 mL/min). Tot i que el dabigatran no és metabolitzat pel citocrom P450, és un substrat de la glicoproteïna P i pot interaccionar amb els inhibidors d’aquest transportador, motiu pel qual està contraindicat en els pacients tractats amb quinidina, cal reduir la dosi en els tractats amb amiodarona i es recomana precaució quan s’administra amb verapamil o claritromicina. En cas d’hemorràgia greu, no es disposa d’un antídot específic.

Per a la prevenció de la MTEV en pacients sotmesos a artroplàstia de maluc i artroplàstia de genoll, el dabigatran ha mostrat una eficàcia no inferior a l’enoxaparina. El principal efecte advers és l’hemorràgia, sobretot després de la cirurgia. En els dos estudis principals, no s’han observat diferències significatives en la incidència d’hemorràgies greus. Altres efectes adversos són nàusees, vòmits, febre i restrenyiment. No cal una vigilància de rutina, però es recomana vigilar la funció hepàtica abans d’iniciar el tractament, ja que el dabigatran està contraindicat en cas d’hepatopatia associada a coagulopatia.


Rivaroxaban
El rivaroxaban és un inhibidor directe del factor Xa. S’administren 10 mg per via oral de 6 a 8 h després de la intervenció, i després se segueix amb la mateixa dosi al dia durant 5 setmanes en artroplàstia de maluc o bé 2 setmanes en artroplàstia de genoll. Atès que és metabolitzat pel CYP3A4, pot interaccionar amb els inhibidors potents d’aquest enzim, com els antifúngics imidazòlics i els inhibidors de la proteasa, i n’està contraindicada l’administració concomitant. Es recomana precaució quan s’administra juntament amb inductors potents del CYP3A4, com rifampicina, fenitoïna, carbamazepina o fenobarbital. En cas d’hemorràgia greu, no es disposa d’un antídot específic.

En pacients sotmesos a artroplàstia de maluc o de genoll el tractament amb rivaroxaban es va associar a una menor incidència de TVP que l’enoxaparina, tot i que no hi va haver diferències en la mortalitat ni en la incidència de TEP.

El principal efecte advers és l’hemorràgia. Altres efectes adversos freqüents són nàusea i augment dels enzims hepàtics. S’ha registrat un augment de la creatinina en els pacients tractats amb rivaroxaban; es recomana prudència en cas d’IR i està contraindicat en pacients amb IR greu. Els nous anticoagulants han mostrat una eficàcia similar a les HBPM en la prevenció de la MTEV en els pacients sotmesos a artroplàstia de maluc o genoll. Presenten l’avantatge que s’administren per via oral, que pot facilitar el compliment del tractament (tot i que pot ser una limitació en el període postquirúrgic immediat a causa de vòmits o ili), i que no cal vigilar l’efecte anticoagulant. No obstant això, té com a inconvenients la manca d’antídot en cas d’hemorràgia greu i algunes contraindicacions (certes interaccions, insuficiència renal greu).[26]

Tanmateix, l’extrapolació dels resultats dels assaigs clínics (AC) a la població general dels candidats a una pròtesi total de maluc o de genoll és difícil, perquè en els AC es van incloure relativament pocs pacients d’edat avançada o amb insuficiència renal, dos factors que augmenten molt el risc d’hemorràgia greu.[27] Els resultats favorables d’eficàcia i de seguretat en aquest grup de pacients haurien de ser considerats amb prudència fins que poguessin ser confirmats en la pràctica habitual.[28]


Altres fàrmacs
L’eficàcia de l’àcid acetilsalicílic (AAS) en la prevenció de la MTEV és controvertida i la seva eficàcia, si en té, és clarament inferior a la de les heparines i AVK. Així, les guies de l’ACCP no en recomanen l’ús com a fàrmac únic en la tromboprofilaxi de la MTEV en cap grup de pacients.[25]

El dextran és eficaç en la prevenció de la MTEV, però atès que amb freqüència produeix complicacions greus (insuficiència renal, hemorràgies i reaccions anafilàctiques) no se’n recomana l’ús.

• Alteració de la funció renal. En general es recomana considerar la funció renal abans d’administrar qualsevol fàrmac anticoagulant que s’elimini majoritàriament per aquesta via (per ex., HBPM, fondaparinux, dabigatran, rivaroxaban...), especialment en pacients ancians, pacients amb diabetis mellitus i també en els pacients amb risc elevat d’hemorràgies.[25] En aquests casos es recomana alguna de les opcions següents: evitar els fàrmacs que s’acumulen en cas d’alteració de la funció renal, modificar la dosi del fàrmac o monitorar l’efecte anticoagulant.

• Risc hemorràgic. El risc de sagnat elevat depèn d’alguns factors de risc i de certs procediments, com ara: hemorràgies majors actives o cròniques, alteracions de la coagulació, sagnat recent del sistema nerviós central, lesió espinal o intracranial, trombocitopènia, disfunció plaquetària greu, procediments quirúrgics majors recents amb risc elevat d’hemorràgia, medicació concomitant que afecta la coagulació, colèstasi o icterícia obstructiva, anestèsia/analgèsia regional principalment. Per tant, la valoració del risc de sagnat és essencial per decidir la tromboprofilaxi més apropiada.

• Pesos extrems. Els pacients de baix pes requereixen una supervisió acurada a causa del risc augmentat d’hemorràgia. També els pacients obesos necessiten ajustar la dosificació. En general, no és necessari monitorar l’efecte anticoagulant en la dosificació per a la tromboprofilaxi.

• Anestèsia/analgèsia neuroaxial o bloqueig nerviós perifèric. Quan s’apliquen tècniques anestèsiques regionals neuroaxials és necessari respectar un interval segur entre l’administració de fàrmacs antitrombòtics i la inserció del catèter i viceversa, a causa del risc d’aparició d’hematomes epidurals. Tot i que és una complicació rara, pot produir paràlisi permanent.

Diverses organitzacions han promogut guies, protocols i diferents estratègies per tal de millorar la tromboprofilaxi. Cal remarcar que aquestes recomanacions integren les dades d’evidència clínica, però és important sempre valorar la situació individual de cada pacient. A més a més, totes les recomanacions són d’aplicació només en absència de contraindicacions.
Les principals guies de pràctica clínica (GPC) basades en l’evidència científica per a la profilaxi de la MTEV han estat elaborades per:

• American College of Chest Physicians (8th edition) (http://chestjournal.chestpubs.org/)[25]

• Institute for Clinical Systems Improvement (www.icsi.org)[29]

• Scottish Intercollegiate Guidelines Network (http://www.sign.ac.uk/pdf/sign122.pdf)[30]

• American College of Obstetricians and Gynecologists[31]

• National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)[17]

• GPC australianes (National Health and Medical Research Council)[32]
  
  

Pacient quirúrgic:
Diversos estudis realitzats en pacients quirúrgics han permès l’estratificació d’aquest pacients en diferents nivells de risc segons el procediment quirúrgic, l’edat dels pacients i altres factors de risc i conseqüentment l’establiment de les mesures de tromboprofilaxi més adients.

A la taula 2 es recullen les recomanacions de tromboprofilaxi per a diferents procediments i nivells de risc segons diferents guies de pràctica clínica basades en l’evidència.

Taula 2. Mesures de tromboprofilaxis en pacient quirúrgic.


Pacient mèdic
Malgrat que la MTEV s’associa amb traumatisme o cirurgia recent, més del 50% dels esdeveniments tromboembòlics simptomàtics i 70-80% dels TEP mortals corresponen a pacients no quirúrgics.[33,34]

Segons els resultats de l’estudi MEDENOX, un 15% dels pacients immobilitzats amb malalties mèdiques agudes que no reben tromboprofilaxi presenten un esdeveniment tromboembòlic venós.[35]

L’aplicació de la tromboprofilaxi en pacients mèdics és baixa i inferior als pacients quirúrgics,[36] tot i les recomanacions publicades per diferents institucions (guies) i dels resultats obtinguts en diversos estudis. Així, en la metanàlisi de Dentali i col. es posa de manifest que l’aplicació de profilaxi farmacològica en pacients mèdics aguts redueix un 57% el risc de TEP simptomàtic, un 62% el risc de TEP fatal i un 53% el risc de TVP simptomàtic.[37]

S’han proposat algunes causes per explicar l’aplicació subòptima de la tromboprofilaxi. Per una banda, els pacients mèdics constitueixen un grup molt heterogeni quant als factors de risc de la MTEV, motiu pel qual no es disposa d’una estratificació en grups de risc tan clara com en els pacients quirúrgics. D’altra banda, atesa la seva elevada comorbiditat, el pacient mèdic té mes risc d’hemorràgies amb l’aplicació de tromboprofilaxi farmacològica.

Taula 3. Mesures de tromboprofilaxi en pacient mèdic.

Segons diferents estudis, una elevada proporció de pacients tenen risc de MTEV; per exemple, a l’estudi ENDORSE, un 41% dels pacients mèdics i un 64% dels quirúrgics. Malgrat això, una part important dels pacients no reben la tromboprofilaxi apropiada (fàrmac, dosi i durada correcta segons les característiques del pacient i del procediment, valoració del risc hemorràgic...). Així, al mateix estudi, només un 39% dels pacients mèdics amb risc reben tromboprofilaxi apropiada segons l’ACCP [25] i un 58% dels quirúrgics.[38]

Diverses organitzacions han promogut guies, protocols i diferents estratègies per tal de millorar la tromboprofilaxi. Les guies de l’ACCP recomanen que cada hospital desenvolupi les seves estratègies per a la valoració del risc de la MTEV i la implementació de la tromboprofilaxi apropiada i, a més a més, que aquest sigui en format imprès.[25]

L’any 2008, l’organització Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations va incloure els anticoagulants en la proposta dels objectius de seguretat del pacient (National Patients Safety Goals) i va definir junt amb el National Quality Forum, vuit mesures relacionades amb la valoració del risc, prevenció i tractament de la MTEV.

Sembla que la principal causa d’incompliment de la tromboprofilaxi és el coneixement insuficient dels prescriptors dels factors de risc de la MTEV i la seva valoració.[39]

S’han proposat diverses estratègies de qualitat per tal de millorar l’aplicació de la tromboprofilaxi, com són: formació dels clínics mitjançant sessions; difusió de guies, protocols, documents impresos, etc.; sistemes de recordatori i suport a la prescripció; auditories i retroacció (feedback); educació als pacients; canvis organitzatius, i incentius econòmics i polítics.

Sembla que la tromboprofilaxi va millorar significativament després de l’aplicació de programes d’educació, com ara sessions informatives i documents impresos (43% abans del programa i 58% després)[40] i que la difusió passiva de les GPC és el mètode amb menor taxa de seguiment.[41]

D’altra banda, les estratègies proactives com les alertes electròniques,[42,43] recordatoris junt amb auditories i retroacció (feedback) semblen ser més efectives.

En l’estudi de Kutcher i col. [43] les alertes electròniques van permetre millorar significativament l’aplicació tant dels mètodes mecànics com dels farmacològics, així com reduir el risc de TVP o TEP als 90 dies en un 41%.

Finalment, la incorporació de múltiples estratègies (programes educatius, eines de suport a la prescripció, recordatoris i alertes, i auditories i retroacció) sembla ser més efectiu en la millora de la tromboprofilaxi que l’aplicació d’estratègies de manera aïllada.[44] Les guies de l’ACCP també recomanen l’ús d’estratègies proactives.[24]

És important que el pacient conegui la MTEV, tant la identificació dels símptomes com la seva prevenció (mesures generals i mètodes mecànics i farmacològics). El pacient ha de conèixer les complicacions que es poden produir especialment amb l’aplicació dels tractaments farmacològics (risc d’hemorràgia) i els riscos derivats de la manca d’aplicació de mesures profilàctiques (risc de MTEV).[17] Els professionals sanitaris han de proporcionar informació verbal o per escrit als pacients abans de la cirurgia sobre els riscs de la MTEV i l’efectivitat de la profilaxi. A més a més, el tractament ha de tenir en compte les necessitats i preferències dels pacients.
Per tant, la col•laboració del pacient és essencial en el compliment del tractament, especialment un cop se li doni l’alta i hagi de continuar el tractament.
A més, el pacient ha d’informar el metge o metgessa dels fàrmacs que pren per tal de valorar si en consumeix algun que pot alterar l’hemostàsia o bé augmentar el risc trombòtic, com ara els estrògens o els moduladors selectius dels receptors d’estrògens.
També, les guies del NICE [17] indiquen que s’ha d’avisar el pacient que la immobilitat associada als viatges prolongats de més de tres hores de durada en les quatre setmanes abans i després de la cirurgia poden fer incrementar el risc de la MTEV.


Algunes mesures, sobretot les no farmacològiques, van adreçades al pacient o al seu entorn familiar, i han de ser reforçades especialment a l’alta si persisteix el risc de MTEV [17], com són:

• Animar el pacient en la seva mobilització precoç, així com en la realització d’exercicis d’extremitats inferiors.
  
• Hidratació correcta.
  
• Col•locació adequada de les mitges elàstiques, si cal.
  

Per a més informació es pot consultar:

• http://www.patient.co.uk/health/Deep-Vein-Thrombosis.htm

• http://www.patient.co.uk/health/Deep-Vein-Thrombosis-Prevention-When-Travelling.htm
  

• http://www.patient.co.uk/health/Pulmonary-Embolism.htm
  

  
  

1. Spencer FA, Lessard D, Emery C, Reed G, Goldberg RJ. Venous thromboembolism in the outpatient setting. Arch Intern Med 2007;167:1471-5.
   
2. Leizorovicz A. Long-term consequences of deep vein thrombosis. Haemostasis 1998;28 Suppl 3:1-7.
   
3. Kearon C. Natural history of venous thromboembolism. Circulation 2003;107(Suppl 1):22-30.
   
4. Paramo JA, Lecumberri R. Enfermedad tromboembólica venosa: una llamada urgente a la acción. Med Clin (Barc) 2009;133(14):547-51.
   
5. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003;107:I4-I8.
   
6. Kahn SR, Shrier I, Julian JA, Ducruet T, Arsenault L, Miron MJ, et al. Determinants and time course of the posthrombotic syndrome after acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 2008;149:698-707.
   
7. Francis, CW. Prophylaxis for thromboembolism in hospitalized medical patients. N Engl J Med 2007;356:1438-44.
   
8. Fitzmaurice DA, Murray E. Thromboprophylaxis for adults in hospital. An intervention that would save many lives is still not being implemented. BMJ 2007;334:1017-8.
   
9. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003;107:IA-IB.
   
10. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, Ray JG. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):338S-400S.
    
11. Monreal M. Hacia una mejor prevención de la enfermedad tromboembólica. Med Clin (Barc) 2009;133:21-2.
    
12. Blann AD, Lip GYH. Venous thromboembolism. BMJ 2006;332:215-9.
    
13. Cayley WE. Preventing deep vein thrombosis in hospital inpatients. BMJ 2007;335:147-51.
    
14. Anderson FA, Wheeler HB, Goldberg RJ, et al. The prevalence of risk factors for venous thromboembolism among hospital patients. Arch Intern Med 1992;152:1660-4.
    
15. Anderson FA, Spencer FA. Risk Factors for venous thromboembolism. Circulation 2003;107:9-16.
    
16. Medrano Ortega FJ, Navarro Puerto A, Vidal Serrano S, Alonso Ortiz del Río C, Gutiérrrez Tous R, Marín León I, et al. Guía PRETEMED-2007 sobre prevención de enfermedad tromboembólica venosa en patología médica. Córdoba: SADEMI, 2007.
    
17. National Institute for Health and Clinical Excellence. Venous thromboembolism: reducing the risk of venous thromboembolism (deep vein thrombosis and pulmonary embolism) in inpatients undergoing surgery. 2007. http://guidance.nice.org.uk/CG46
    
18. Roderick P, Ferris G, Wilson K, Halls H, Jackson D, Collins R, et al. Towards evidence-based guidelines for the prevention of venous thromboembolism: systematic reviews of mechanical methods, oral anticoagulation, dextran and regional anaesthesia as thromboprophylaxis. Health Tech Assess 2005;9(49):1-78.
    
19. Amaragiri SV, Lees TA. Elastic compression stockings for prevention of deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev 2000;(3):CD001484.
    
20. Vanek VW. Meta-analysis of effectiveness of intermittent pneumatic compression devices with a comparison of thigh-high to knee-high sleeves. Am Surg 1998;64:1050-8.
    
21. Morris RJ, Woodcock JP. Intermitent pneumatic compression or graduated compression stockings for deep vein thrombosis prophylaxis? A systematic review of direct clinical comparisons. Ann Surg 2010;251:397-8.
    
22. Arepally GM, Ortel TL. Heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med 2006;355:809-17.
    
23. Hull RD, Schellong SM, Tapson VF, Monreal M, Samama MM, Nicol P, et al. Extended-duration venous thromboembolism prophylaxis in acutely ill medical patients with recently reduced mobility. Ann Intern Med 2010;153:8-18.
    
24. Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a meta-analysis of 4 randomized double-blind studies. Arch Intern Med 2002;162:1833.
    
25. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, Colwell CW. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:381S-453S.
    
26. Merli G, Spyropoulos AC, Caprini JA. Use of emerging oral anticoagulants in clinical practice. Translating results from clinical trials to orthopedic and general surgical patient populations. Ann Surg 2009;250:219-28.
    
27. Bosch Ferrer M, Lalueza Broto P. Nuevos anticoagulantes orales en la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa. Med Clin (Barc) 2010;134:279-81.http://www.icf.uab.es/consulta/preguntes_respostes/preres49.pdf
    
28. Bosch M, Lalueza P. Nuevos anticoagulantes orales en la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa. Reply. Med Clin (Barc) 2010 (en premsa).
    
29. Institute for Clinical Systems Improvement. Venous thromboembolism prophylaxis. Bloomington (MN): ICSI, 2005.
    
30. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Prevention and management of venous thromboembolism. A national clinical guideline. Edinburgh: SIGN, December 2010. http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/122/index.html
    
31. American College of Obstetricians and Gynecologists. Prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Washington DC: ACOG, 2000.
    
32. National Health and Medical Research Council. Clinical practice guideline for the prevention of venous thromboembolism in patients admitted to Australian hospitals. 2009.
    
33. Anderson FA et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case fatally rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: the Worcester DTC¿V Study. Arch Intern Med 1991;151:933-8.
    
34. Baglin TP y cols: Fatal pulmonary embolism in hospitalized medical patients. J Clin Pathol 1997;50:609-10.
    
35. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY et al. For the prophylaxis in medical patients with enoxaparin study group. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. N Engl J Med 1999;341:793-800.
    
36. Tapson V, Deconsus H, Pini M et al. Venous thromboembolism prophylaxis in acutely ill hospitalized medical patients. Findings from the international medical prevention registry on venous thromboembolism. Chest 2007;132:936-45.
    
37. Dentali F, Douketis JD, Gianni M et al. Meta-analysis: anticoagulant prophylaxis to prevent symptomatic venous thromboembolism in hospitalized medical patients. Ann Intern Med 2007;146:278-88.
    
38. Cohen AT, Tapson VF, Bergmann JF, Golhhaber SZ, Kakkar AK, Deslades B et al. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet 2008;371:387-94.
    
39. Kakkar AK, Davidson BL, Hass SK. Compliance with recommended prophylaxis for venous thromboembolism: improving the use and rate of uptake of clinical practice guidelines. J Thromb Haemost 2004;2:221-7.
    
40. Dobesh PP; Stacy ZA. Effect of a clinical pharmacy education program of improvement in the quantity and quality of venous thromboembolism prophylaxis for medically ill patients. J Mang care Pharm 2005;11(9):755-62.
    
41. Tooher R, Middleton P, Pham C, Fitridge R, Rowe S, Babidge W Maddern G. A systematic review of strategies to improve phrophylaxis for venous thromboembolism in hospitals. Ann Surg 2005;241:397-415.
    
42. Lecumberri R, Marqués M, Díaz-Navarlaz MT, Panizo E, Toledo J, García-Mouriz, Páramo JA. Maintained effectiveness of an electronic alert system to prevent venous thromboembolism among hospitalized patients. Tromb Haemost 2008;100:699-704.
    
43. Kucher N, Koo S, Quiroz R, Cooper JM, Paterno MD, Soukonnikov B et al. Electronic alerts to prevent venous thromboembolism among hospitalized patients. N Engl J Med 2005; 352(10):
    
44. Amin AN, Deitelzweig SB. Optimizing the prevention of venous thromboembolism: recent quality initiatives and strategies to drive improvement. The Joint Commission Journal on Quality and Patient Safety 2009; 35(11):558-64.
    

Lalueza MP, Bosch M, Bóveda JL, Casellas M, Castellet E, Felip E, González MA, Lidón RM, Maeso J, Nicolau I, Pujol MA, Raich M, Recio J, Robles A, Sánchez JL, Vidal R, Villar M. (Subcomissió de la Malaltia Tromboembòlica Venosa de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona)