Segons l’Agència Europea del Medicament (EMEA), els medicaments biotecnològics, també denominats fàrmacs biotec, poden ser proteïnes recombinants, anticossos monoclonals, vectors per al transport de material genètic, fragments d’anticòs, àcids nucleics, oligonucleòtids antisentit, vacunes, etc, que comparteixen la característica de ser productes medicinals obtinguts a partir de tècniques de biotecnologia (r-DNA, expressió gènica controlada, mètodes basats en anticossos, etc.).

Al voltant del 20% dels fàrmacs de tipus innovador introduïts actualment al mercat són ja obtinguts per tècniques de biotecnologia, tot i que si es tenen en compte els fàrmacs que es troben en fase de desenvolupament, els biotec poden representar aproximadament el 50% dels fàrmacs en fase d’investigació clínica.

A diferència dels fàrmacs de síntesi química tradicional, les molècules biotec solen ser proteïnes d’alt pes molecular, amb una grandària de fins a 1.000 vegades al de les molècules de síntesi química .L’activitat biològica d’aquestes molècules estarà en gran mesura condicionada per la seva estructura, pel grau i el patró de glicosilació en el cas que es tracti d’una glicoproteïna, i pel perfil d’isoformes del producte final.

Els fàrmacs biotec s’obtenen a partir de processos de producció que poden durar mesos i que comprenen diverses etapes complexes. Aquestes van des de la definició de la seqüència de DNA que codifica la proteïna desitjada, passant pel desenvolupament del banc de cèl·lules en el qual es produirà l’expressió d’aquesta seqüència per obtenir la proteïna recombinant que posteriorment serà purificada i analitzada adequadament. La complexitat d’aquest procés converteix a la molècula final en un producte totalment depenent de cada una de les etapes del procés de fabricació, de manera que petits canvis (en els excipients, ús de nous bancs de cèl·lules, etc.) podrien comportar alteracions clínicament significatives en termes de seguretat i eficàcia del producte final. És per això que es diu que en biotecnologia “el procés és el producte”, en referència a la total dependència que els biotec tenen de cada un dels detalls del seu procés de manufactura.

La característica diferencial fonamental entre les molècules de síntesi química i aquelles obtingudes per biotecnologia és el risc d’immunogenicitat inherent a aquestes últimes i és que al tractar-se de molècules biològicament actives derivades de cèl.lules vives, tenen el potencial d’activar la resposta immunitària i de desenvolupar immunogenicitat, amb les possibles conseqüències clíniques que d’aquest fet se’n poden derivar.

Es defineixen com aquells productes medicinals d’origen biotecnològic similars a d’altres fàrmacs biològics innovadors, la patent dels quals ha expirat, produïts per un fabricant diferent, en noves línies cel·lulars, nous processos i nous mètodes analítics. Es tracta així de medicaments similars, però no exactament idèntics, als productes de referència que fins fa poc se els anomenava també amb el terme biogenèrics per analogia amb els fàrmacs de síntesi tradicional.

Un dels problemes que sorgeixen a l’hora de comparar un biosimilar amb l’innovador de referència és com determinar-ne la biosimilaritat. Es disposa de tests in vitro que permeten avaluar aspectes estructurals, característiques d’immunoreactivitat, etc, però que no prediuen l’activitat biològica in vivo del biosimilar. Alhora, l’activitat biològica in vivo és difícil d’establir amb models animals ja que no ofereixen informació extrapolable que permeti predir l’activitat del biosimilar en humans.

L’única manera de demostrar similaritat entre l’innovador i el biosimilar en desenvolupament, és a través d’assaigs clínics comparatius. Malgrat tot, la seva manca de potència per detectar complicacions iatrogèniques poc freqüents, converteix l’exigència de la realització de farmacovigilància activa, en un requisit indispensable en l’autorització i posterior comercialització de tots els biosimilars.

El desenvolupament dels medicaments biosimilars comprèn un procés molt més complex que en el cas dels medicaments genèrics tradicionals, la qual cosa es tradueix en uns costos d’obtenció molt superiors als dels fàrmacs de síntesi química, tant en termes de temps com de diners. D’acord amb la legislació europea, els medicaments biosimilars s’obtenen a través de processos de desenvolupament i fabricació de qualitat contrastada, i similars als dels productes biotecnològics originals. La comparabilitat amb el fàrmac de referència, l’eficàcia i la seguretat a llarg termini dels biosimilars estarà assegurada tant pels estudis preclínics com pels estudis clínics exigits, així com per la obligatorietat de realitzar estudis post-comercialització amb aquest nou grup de fàrmacs.

Els primers biosimilars autoritzats pel Comitè per a Medicaments d’Ús Humà (CHMP) de la EMEA a l’abril del 2006 van ser 2 medicaments amb hormona de creixement recombinant (Omnitrope® i Valtropin®, els innovadors de referència dels quals són Genotropin® i Humatrope®), seguits de 3 biosimilars d’EPOa autoritzats l’agost del 2007 (Abseamed®, Binocrit®, Epoetin alfa Hexal®) que tenen com a biotecnològic de referència a Eprex®, i 2 biosimilars d’EPO zeta. Darrerament s’han aprovat 4 biosimilars de filgrastim.

Taula dels Biosimilars autoritzats per l'EMEA.

La EMEA exigeix dues parts ben diferenciades: la primera, que fa referència a exigències de tipus general, aplicables a tots els biosimilars; i la segona, que recull un seguit de requisits més específics, d’aplicació a cada biosimilar concret en desenvolupament.

En el primer grup de requisits legals d’aplicació general s’engloben aspectes de qualitat en els processos d’obtenció/fabricació del biosimilar, així com aspectes clínics i no clínics referents a la seva obtenció. Per altra banda, en relació a les exigències més específiques que constitueixen el segon cos de la guia, la CHMP ha publicat quatre annexos amb requisits específics sobre desenvolupament, fabricació i autorització de biosimilars d’insulina recombinat, d’hormona de creixement recombinant, de factors de creixement de colònies de granulòcits i de rEPO .

Aquest és un aspecte que actualment genera una certa controvèrsia. S’accepta que cal establir sistemes adequats que permetin assegurar la traçabilitat dels biosimilars un cop aquests assoleixen el mercat. Actualment s’utilitza el mateix sistema d‘identificació que en el cas dels genèrics de síntesi química, de manera que s’assigna el mateix nom d’identificació (INN, international non-propietary name) a medicaments biosimilars diferents desenvolupats a partir d’un mateix producte innovador de referència. Algunes opinions consideren que aquest sistema de nomenclatura pot dificultar la correcta identificació de cada producte biosimilar en el moment en què surti al mercat , aspecte clau en les funcions de farmacovigilància. Per tal d’intentar pal·liar aquest problema, alguns experts creuen que caldria incloure a l’INN algun identificador diferencial entre biosimilars. Altres fonts consideren que la traçabilitat no es perd tot i que diversos biosimilars tinguin el mateix INN, ja que cada biosimilar té un nom comercial registrat diferent.

En el nostre entorn, els medicaments biotecnològics són en la seva majoria medicaments classificats com a d’ús hospitalari i, per tant, és en aquest àmbit on majoritàriament se situarà el debat sobre la selecció i la utilització de biosimilars. Diversos elements com la disminució de costos, les polítiques institucionals afavoridores de la seva implantació, traçabilitat, els programes de gestió de riscos, etc. ,en una primera etapa seran aspectes a avaluar per part de les Comissions Farmacoterapèutiques dels hospitals . Tot i així, desprès d’un cert temps, un cop normalitzada la utilització dels biosimilars , es probable es passi a una etapa en què els biosimilars/biotecnològics es puguin considerar (amb els matisos adequats) equivalents terapèutics a tots els efectes. D’altra banda, des dels Serveis de Farmàcia caldrà assegurar els processos de traçabilitat mentre els INN siguin els mateixos que els dels biotecnològics de referència.

L’impacte dels biosimilars en l’àmbit de l’Atenció Primària serà més limitat, com a mínim en una primera etapa, ja que la majoria d’ells seran d’ús hospitalari. A més, cal recordar que, a diferència dels medicaments genèrics, els biosimilars són medicaments que, d’acord amb el marc legal actual, es defineixen com a medicaments no intercanviables en el procés de dispensació
A un nivell més global, l’aparició dels biosimilars tindrà sens dubte un efecte beneficiós en aquells països amb economies dèbils o emergents, ja que el seu cost inferior permetrà tenir accés als productes biotecnològics a capes més amples de la població, alhora que, paradoxalment, en aquells països anomenats del primer món però amb una sanitat eminentment privada, el menor cost d’adquisició també permetrà que més població tingui accés a aquestes teràpies.

Podeu trobar més informació al Butlletí d'Informació Terapèutica BIT-8 2008

· Committee for medicinal products for human use. Guideline on similar biological medicinal products. CHMP/437/04 2005.

· Krämer I. Pharmacy and pharmacology of biosimilars. J Endocrinol Invest. 2008;31(5):479-88.

· Perayre M, Leiva E, Jodar RJ. Biotecnológicos y biosimilares: el proceso es el producto. Aten Farm 2007; 9 (6) : 358-64.

· Roger SD, Goldsmith D. Biosimilars: it's not as simple as cost alone. J Clin Pharm Ther 2008;33:459-64.

· Gottlieb S. Biosimilars: policy, clinical, and regulatory considerations. Am J Health Syst Pharm. 2008;65(14 Suppl 6):S2-8.

· Wenzel RG. Current legal, regulatory, and scientific implications of biosimilars. Introduction. Am J Health Syst Pharm 2008;65(14 Suppl 6):S1.

· Schellekens H Recombinant human erythropoietins, biosimilars and immunogenicity. J Nephrol. 2008 Jul-Aug;21(4):497-502.

· Johnson PE. Implications of biosimilars for the future. Am J Health Syst Pharm 2008; 65 (14 Suppl 6):S16-22.

· EMEA/CHMP/42832/05. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substances: Non clinical and Clinical issues (CHMP adopted Feb 2006).

· EMEA/CHMP/BWP/49348/05. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substances:Quality issues (CHMP adopted Feb 2006).

· EMEA/CHMP/32775/05. Annex Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substances: Non clinical and Clinical issues–Guidances on similar medicinal products containing recombinant Human Insulin (CHMP adopted Feb 2006).

· EMEA/CHMP/94526/05. Annex Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substances: Non clinical and Clinical issues–Guidances on similar medicinal products containing recombinant Erythropoietins (CHMP adopted March 2006).

· EMEA/CHMP/94528/05. Annex Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substances: Non clinical and Clinical issues–Guidances on similar medicinal products containing Somatropin (CHMP adopted Feb 2006).

· EMEA/CHMP/31329/05. Annex Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substances: Non clinical and Clinical issues–Guidances on similar medicinal products containing recombinant Granulocyte-Colony Stimulating Factor (CHMP adopted Feb 2006).

· BOE nº239:17420 Orden SCO/2874/2007, 28 Septiembre. Ministerio de Sanidad y Consumo.

Ramón Jódar Masanés
Servei de Farmàcia
Hospital Universitari de Bellvitge